上帝之手还是恶魔之吻?美国人类胚胎DNA编辑实验成功

科技资讯 Janthy

据8月3日Nature杂志报道,由Mitalipov领导的国际研究团队完成了美国第一例人类胚胎基因编辑的研究。该团队在美国俄勒冈健康与科学大学,运用Crispr/Cas9基因定向编辑技术,成功将人类胚胎中的突变基因MYBPC3修正,从而在根源上治疗了一种叫“肥厚性心肌病(HCM)”的遗传疾病。毫无疑问,这将会是生物及医学界里程碑级的重大事件,但是人们不仅没有对此感到兴奋,反而觉得十分不安。

“When will we be prepared to say we are justified to use gene editing for human enhancement purposes?”

(我们什么时候才能有正当的理由声称我们使用基因编辑技术是为了增强人类?)

——Nobel Laureate David Baltimore

诺贝尔奖得主、加利福尼亚理工学院病毒学家David Baltimore在15年华盛顿特区的人类基因编辑峰会开幕式上说的这句话,委婉地道出了基因编辑技术发展道路上永远不可能回避的问题——伦理。其实自从基因编辑技术开始发展以来,有关该技术引发的科学伦理问题也从未停止过。虽然通过科学技术的进步,人类已经测出了DNA的完整序列,但它却像是本厚厚的无字天书,藏着无穷的秘密。在还远未完全了解DNA的情况下,就开始了对其的修改编辑实验,带来的结果是无法预知的。从生命到DNA的探索过程,恰如从宏观物质深入到原子内部,也正是由于见识了原子弹的可怕力量,人们才把DNA视如充满诱惑的潘多拉魔盒。

而此次的人类胚胎DNA编辑实验,更是将这一伦理问题推上了前所未有的激烈程度。由于涉及到人类胚胎,文章于8月初发表之后,短短一周时间内,国内外各大科学媒体均在第一时间纷纷进行了转载以及报道。来自生命学科的各个领域专家从未如此专注而迫切地讨论甚至是争论这个问题,因为它已经无限逼近基因工程的研究禁区:DNA定制。一方面,基因编辑可以完美治愈大部分遗传性疾病,而另一方面,这种技术的存在允许人类定制DNA,其后果是无法预估的。

基因编辑的关键技术:Crispr/Cas9

▲Crispr免疫防御机制作用图(摘自维基百科)

Crispr(Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats)是细菌和古细菌在长期演化过程中形成的一种适应性免疫防御,可用来对抗入侵的病毒及外源DNA。其具体免疫原理是能将特定的外来DNA片段精确切除。而Crispr/Cas9则是crRNA( CRISPR-derived RNA )通过碱基配对与 tracrRNA (trans-activating RNA )结合形成tracrRNA/crRNA复合物,此复合物引导核酸酶Cas9蛋白在与crRNA配对的序列靶位点剪切双链DNA。而通过人工设计这两种RNA,可以改造形成具有引导作用的sgRNA (singleguide RNA ),足以引导Cas9对DNA的定点切割。

    “请说中文。”

    “额……”

打个形象的比方:如果把Crispr比作一把剪刀,他可以实现对DNA的剪断切除,而sgRNA则是这把剪刀的眼睛,于是人为对RNA进行设计之后,Crispr/Cas9系统可以做到精确地剪断DNA的特定部位,想剪哪儿剪哪儿。如果同时注入新的DNA片段,那么基因就会将新的DNA片段代替被剪掉的原始片段,从而完成整个编辑过程。例如前已述及的胚胎编辑实验,就是通过先将肥厚性心肌病(HCM)的致病基因切除,再引入新的健康基因片段代替,从而永久治疗这一遗传疾病。

▲“基因剪刀”和导向RNA

在Crispr技术之前,对基因编辑的研究主要是运用先将特定的DNA片段插入到小鼠胚胎干细胞中,在将修饰过的干细胞植入到早期胚胎(即囊胚)中,然后将发育中的细胞移植到雌性小鼠中。通过这种方式建立单基因敲出的小鼠品系可能需要花费数年和数十万美元的成本。而Crisper技术由于核酸酶ZFN和TALEN的发现从而能绕过干细胞这一步骤,使基因编辑过程变得出乎意料的异常廉价而高效。但是,该技术会造成比较的严重的脱靶效应(off target),即它会对其他无关的DNA片段进行编辑,因此解决脱靶效应成为了技术进步的研究关键。

▲Crispr基因之剪

其实早在几年之前,对Crispr技术的研究工作就已经开始。2008年8月,荷兰瓦赫宁根(Wageningen)大学的John vander Oost等人在Science上发表了第一个直接由程序设计的基于CRISPR的免疫的实验论文。这篇文章出来后,引起了河北科技大学韩春雨副教授的高度重视,他的研究团队于2016年5月2号在NatureBiotechnology杂志发表了一篇题为“DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute”的Article文章。随后几年里,加拿大拉瓦尔(Laval) 大学的SylvainMoineau团队、瑞典于默奥大学的法国女科学家Emmanuelle Charpentier、立陶宛维尔纽斯 (Vilnius) 大学的VirginijusSiksnys等等团队纷纷加入了该领域的研究。直到2013年,中山大学黄俊菊发表了题为“人类三核合子中的CRISPR/Cas9介导的基因编辑”的文章,让该技术得到了科学家们的高度重视,因为它是Crispr技术首次被用于人类基因编辑的研究。但该文章结论得出:CRISPR/Cas9技术会造成严重的脱靶效应,证明了相关研究尚未成熟。

而此次美国关于人类胚胎的DNA基因编辑实验,只发生了轻微的脱靶效应,它在某种程度上缓解了人们对该技术的不安。

争论从未停止

如果条件允许,你会修改自己孩子的DNA吗?

其实每个人都应该停下手中的工作,花五分钟好好想想这个问题。

对于那些携带有遗传病基因的患者来说,答案无疑是肯定的。在面对采访时,美国肥厚性心肌病协会的创办者索尔伯格表示:“相对于治疗费用,我认为选择CRISPR技术相对更加便宜。更重要的是,如果我1967年出生时妈妈能选用CRISPR移除这种变异基因,我就会过上另一种完全不同的健康生活。”诚然,基因编辑能够带来医学方面无与伦比的突破性进展,他还能够加速人类进化,使人类成为更加完美的种类。而由于基因编辑带来的不可预计的后果,也成为人们担忧的隐患。

人心是永远无法满足的,就像整容一样,一旦开始,就根本停不下来。那些选择基因编辑的人无论一开始是出于疾病治疗亦或是其他目的,他们只会越来越倾向于不断打造更完美的基因,生产各种各样的“定制宝宝”。而且它还会加速分化效应,那些有资本进行基因修改的个体,会因此变得更加优秀,从而拥有能力进行更多的基因修改直至完美。这在某种程度上是违背伦理的,因为宝宝们在被修改之前,根本无法表达自己是否愿意接受修改。而且这种基因修改已经不仅仅只影响被修改的个体,它会伴随着遗传影响整个家族种系。更可怕的是,如果出于技术失误或是邪恶的目的,基因编辑也会打造出另一个“弗兰肯斯坦”怪物,其后果是不堪设想的。

上帝之手还是恶魔之吻?它是一个让人畏惧的武器。

技术的发展是无法被阻碍的,如何健康和合理的支持这样的技术发展,并进行有效的管理才是更为核心的问题,这也意味着生命伦理研究人员、大学和研究经费管理机构需要迅速地跟进和制定相应的管理策略。好在科学、政治家们对相关问题已经高度重视,关于基因的伦理讨论也达到了基本的一致。美国国会已经禁止美国食品和药物管理局批准涉及胚胎编辑的临床试验,也禁止相关研究使用国家科研基金。除此以外,Nature以及Science也纷纷发文表态:禁止任何人类生殖细胞的基因组编辑在临床上应用;鼓励并支持在人类和非人类模式生物中,研究Crispr/Cas9技术的编辑效率和特异性,探索该技术在人类生殖细胞中的应用潜力。并呼吁建立科学界和生物伦理领域的专家论坛,召开基因组编辑技术的开发者和用户的全球代表大会,制定相关政策。

不过他们似乎对该呼吁不怎么上心。“我没有看到任何暂停研究的理由。”英国曼彻斯特大学的生物伦理学家约翰·哈里斯(John Harris)如是说,而且他们现在正忙于为了争夺Crispr相关专利技术而打得不可开交,似乎并不能心平气和地坐下来好好谈谈。(欧洲专利局EPO于7月27号表示,他们计划授予Millipore Sigma一项关键的CRISPR专利,即利用CRISPR将基因接合到真核细胞中。)

▲科学家们在基因的海洋里冲浪

而国内的相关政策则更加开放,2016年5月,河北科技大学Chunyu Han及其同事在Nature Biotechnology发表了一篇论文,介绍了使用生物体天竺葵(NgAgo)Argonaute核酸酶的基因编辑系统。(Janthy君:该篇文章引发了剧烈反响,甚至被媒体认为足以申请诺贝尔奖。作者也一举成名,当选河北科技协会副会长,获得河北最美教师称号,还在八月拿到了河北政府3200万美金的研究基金。)而以中山大学为代表的至少四个国内研究团队正在进行相关的研究工作,也取得了引人注目的研究成果,可以说是占据着该领域的前沿地位了。

(Janthy原创,参考自Nature、Science、MIT Tech Review、维基百科、STATnews、BioTech、网易新闻。更多精彩文章请关注仪器+资讯平台:yqj.mumuxili.com!买耗材仪器,找木木西里:www.mumuxili.com!)

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